化痰通络方对痰瘀证类风湿关节炎中基质金属蛋白酶1的影响及疗效分析^※

化痰通络方对痰瘀证类风湿关节炎中基质金属蛋白酶1的影响及疗效分析 ※ 1 first-author 1 corresp 陈进春，男，主任医师，教授，硕士研究生导师。主要从事风湿免疫性疾病的中医临床研究。E-mail：cjc06@sohu.com 陈进春，男，主任医师，教授，硕士研究生导师。主要从事风湿免疫性疾病的中医临床研究。E-mail：cjc06@sohu.com cjc06@sohu.com 1 1 1 2 1 北京中医药大学厦门医院（福建 厦门 361009） 北京中医药大学厦门医院（福建 厦门 361009） 厦门大学附属翔安医院（福建 厦门 361101） 厦门大学附属翔安医院（福建 厦门 361101） 金冠羽 目的 2 观察化痰通络方对痰瘀证类风湿关节炎中MMP-1的影响及临床疗效。 方法 2 纳入痰瘀证类风湿关节炎患者76例，采用随机平行对照方法分成观察组38例、对照组38例。对照组予柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、塞来昔布治疗，观察组予上述西药联合化痰通络方治疗，两组患者的疗程均为3个月。 结果 2 观察组治疗后的血清MMP-1水平较治疗前降低（ P ＜0.05），而对照组治疗后较治疗前无明显降低（ P ＞0.05），观察组在降低血清MMP-1水平方面较对照组更明显（ P ＜0.05）。两组治疗后的ESR、CRP、DAS28水平均较治疗前明显降低（ P ＜0.05），且观察组在降低CRP、DAS28评分方面较对照组更明显（ P ＜0.05）。观察组在中医证候疗效上明显优于对照组（ P ＜0.05）。 结论 2 化痰通络方联合西药治疗能明显降低CRP、MMP-1、DAS28水平，提高临床疗效。 化痰通络方 类风湿关节炎 基质金属蛋白酶 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是以滑膜炎为特点，以关节疼痛、肿胀为主要表现的自身免疫性疾病，主要病理变化为血管翳形成，侵蚀软骨及骨组织，导致患者关节破坏、畸形，最终丧失劳动力。该病病程长，致残率高。西医主要长期使用抗风湿药物治疗，但其副作用较多，患者的耐受性及依从性都较差，而生物制剂的费用又较昂贵，限制了患者的使用。中医药在类风湿关节炎的治疗上具有独特优势，配合中医药治疗，往往能取得较好的疗效。本文主要观察化痰通络方对痰瘀证类风湿关节炎中基质金属蛋白酶1（matrix metallopoteiase-1，MMP-1）的影响及临床疗效，现报道如下。 1 资料与方法 1 1.1　一般资料 2 选择2017年6月1日-2019年2月28日于北京中医药大学厦门医院门诊及病房就诊的痰瘀证RA患者76例，采用随机平行对照方法分为观察组与对照组各38例。其中，观察组男9例，女29例；年龄34～70岁，平均（55.03±9.97）岁；病程0.6～6年，平均（3.67±1.36）年。对照组男8例，女30例；年龄35～68岁，平均（53.32±10.68）岁；病程1～5.8年，平均（3.47±1.55）年。两组患者的性别、年龄、病程等资料经统计学比较，无显著差异（ P ＞0.05）。 1.2　诊断标准 2 1.2.1　西医诊断标准 3 采用2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）类风湿关节炎分类标准 [ 1 1 ] 。 1.2.2　中医诊断及辨证标准 3 参照国家中医药管理局2010年制定的尪痹（类风湿关节炎）的中医诊疗方案中痰瘀痹阻证的证候标准 [ 2 2 ] 。主要症状：①肢体肌肉关节刺痛、固定不移；②关节疼痛、肿胀、按之稍硬；③肢体顽麻或重着。次要症状：①关节疼痛僵硬变形、屈伸不利；②有硬结、瘀斑；③面色黯黧、眼睑浮肿；④胸闷、痰多。舌脉：①舌质紫黯或有瘀斑；②舌苔白腻或黄腻；③脉弦涩。具备主症2条；或者主症1条和次症2条，结合舌脉即可诊断。 1.3　纳入标准 2 符合中、西医诊断标准；18岁≤年龄≤80岁；无相关药物使用禁忌症；对本研究知情同意。 1.4　排除标准 2 重叠其他风湿病者；有消化性溃疡、心脑血管、肝、肾和血液系统等严重疾病者；对相关药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女；精神病患者。 1.5　治疗方法 2 对照组：予柳氮磺吡啶肠溶片+甲氨喋呤+塞来昔布治疗。柳氮磺吡啶肠溶片（生产厂家：山西同达药业有限公司；批准文号：国药准字H14022874）以0.75g/d开始，每周增加0.75g，维持量为2.0g/d；甲氨喋呤（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司；批准文号：国药准字H31020644）以7.5mg/w开始，每周增加2.5mg，维持量为15mg/w；塞来昔布（生产厂家：江苏正大清江制药有限公司；批准文号：国药准字H20133228）为0.4g/d，若关节疼痛症状缓解则停用。观察组在对照组的基础上加用化痰通络方（药物组成：胆南星10g，桃仁10g，红花6g，白芥子6g，僵蚕10g，白芍10g，甘草5g），日1剂，水煎分早晚2次饭后温服。两组患者的疗程均为3个月。 1.6　观察指标 2 1.6.1　实验室指标 3 包括血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、MMP-1、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等。 1.6.2　DAS28评分 [ 3 3 ] 3 统计28个关节（肩、肘、腕、膝关节各2个，掌指关节10个和近端指间关节/拇指指间关节10个）的肿胀数（T28）及压痛数（SW28），根据以下公式利用ESR数值进行计算：DAS28（3）=[0.56×sqrt（T28）+0.28×sqrt（SW28）+0.70×Ln（ESR）]×1.08+0.16。 1.6.3　疗效标准 3 参照2002年《中药新药临床研究指导原则》 [ 4 4 ] 制定中医证候评分标准及疗效评价标准。主要症状每项4分，次要症状及舌脉每项2分。治疗后证候积分较治疗前减少≥70％为显效；治疗后证候积分减少≥30％为有效；治疗后证候积分减少小于30％为无效；治疗后证候积分大于治疗前为恶化。 1.7　统计学方法 2 采用SPSS22.0统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差（ <math id="M1"><mover><mrow><mi>x</mi></mrow><mo>¯</mo></mover></math> http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=17296171&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=17296168&type= 1.69333339 3.21733332 ±s）表示，符合正态分布时采用 t 检验；不符合正态分布则采用非参数检验。等级资料采用非参数检验，计数资料采用χ 2 检验。以 P ＜0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 1 2.1　两组RA相关活动性指标的变化 2 两组治疗前的ESR、CRP、DAS28水平无差异（ P ＞0.05）；两组治疗后的ESR、CRP、DAS28水平均较治疗前明显降低（ P ＜0.05），且观察组在CRP、DAS28评分方面较对照组下降更明显（ P ＜0.05），说明观察组在降低CRP方面优于对照组，观察组患者经治疗后病情较对照组有明显的缓解。见 表1 表1 。 注： 与治疗前比较， a P ＜0.05；与对照组比较， b P ＜0.05 2 活动性 2 观察组（n=38） 2 对照组（n=38） 指标 治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 2 差值 ESR(mm/h) 54.29±36.81 21.70±12.84 a 32.59±32.38 52.93±26.37 28.36±15.65 a 2 24.57±21.38 CRP（mg/L） 53.54±45.80 10.27±14.52 a 43.46±39.97 b 39.18±29.37 16.67±16.73 a 2 22.50±17.31 DAS28 5.24±1.41 2.80±1.08 a 2.44±1.06 b 5.14±1.18 3.37±1.20 a 2 1.67±0.62 2.2　两组血清MMP-1的变化 2 两组治疗前的血清MMP-1水平无差异（ P ＞0.05）；观察组治疗后的血清MMP-1水平较治疗前明显降低（ P ＜0.05），而对照组治疗后较治疗前无明显降低（ P ＞0.05），观察组在降低血清MMP-1水平方面较对照组更明显（ P ＜0.05）。见 表2 表2 。 注： 与治疗前比较， a P ＜0.05；与对照组比较， b P ＜0.05 组别 例数 治疗前 治疗后 差值 观察组 38 14.85±4.26 12.60±2.02 a 2.25±2.55 b 对照组 38 13.97±4.13 13.15±3.13 0.81±1.51 2.3　两组中医证候疗效比较 2 治疗后，观察组的总有效率为92.1%，对照组为72.2%，观察组在中医证候疗效上明显优于对照组（ P ＜0.05）。见 表3 表3 。 注： 与对照组比较， a P ＜0.05 组别 例数 显效 有效 无效 恶化 总有效 观察组 38 20（52.6） 15（39.5） 3（7.9） 0（0.0） 35（92.1） a 对照组 38 12（33.3） 14（38.9） 9（19.4） 3（8.4） 26（72.2） 3 讨论 1 RA属于中医学“痹证”“历节病”的范畴，本病可致关节肿胀、僵硬、变形，部分患者可见皮肤瘀斑、破溃，甚至影响其他脏腑，病情迁延不愈，属疑难顽症。董西园在《医级·杂病》中明确指出：“痹非三气，患在痰瘀”。朱良春教授 [ 5 5 ] 认为RA患者“久痛多瘀，久痛入络”。叶锦夏 [ 6 6 ] 等的研究结果显示RA各证型的痰瘀积分与ESR、CRP、IL-1、IL－6、TNF-α等炎症因子水平呈显著正相关，提示痰瘀贯穿于痹证始终。以上均说明痰浊、瘀血在疾病的发生、发展过程中起着重要的作用。 笔者团队针对RA的病机，制定了具有化痰活血、通络止痛功效的化痰通络方。方中胆南星“治痰功同半夏”，而辛散之力更优，善治经络风痰证（亚热带海洋性气候地区湿热偏盛，使用经过牛、羊或猪胆汁制成的胆南星更为适宜），其性味苦凉，可兼清痰热；桃仁入心肝血分，无论新瘀久瘀，均具较强的活血散瘀之力。二者同用，有化痰消肿、通络止痛之功，共为君药。白芥子温经通络、消肿止痛；红花活血散瘀、通络止痛，二药共用以加强胆南星、桃仁化痰活血通络之功，为臣药。僵蚕化痰散结、祛风止痛，佐助胆南星化痰祛风通络之力；白芍缓中止痛，并养血柔肝，防诸药辛散力大而伤阴，二者共为佐药。甘草缓急止痛、调和药性，故为使药。 笔者团队多年来致力于化痰通络方治疗RA的研究，通过临床研究及动物实验探索化痰通络方治疗RA的可能机制。本研究结果显示，在西药基础上加用化痰通络方治疗痰瘀证RA，在降低CRP、DAS28评分方面，优于对照组（ P ＜0.05），说明西药联合化痰通络方治疗RA，在抗炎和改善病情方面优于单纯使用西药。 关节滑膜炎症细胞浸润、血管翳形成是RA主要的病理变化。研究发现，基质金属蛋白酶家族matrix metallopro-teinase，MMPs)是一组能降解细胞外基质(extracellular matricx，ECM) 的蛋白溶解酶家族，可降解关节软骨中的蛋白多糖、胶原等基质大分子，促进血管翳对软骨的侵袭 [ 7 7 ] 。MMP-1是MMPs家族的一员，是降解关节连接组织的重要蛋白酶，因为直接受到IL-l和 TNF-α的刺激诱生而显得尤为重要，是细胞因子诱发的关节炎症的重要检测指标 [ 8 8 ] 。本研究结果显示观察组在降低MMP-1水平方面较对照组明显（ P ＜0.05），说明化痰通络方可抑制MMP-1的表达。 本研究论证了化痰通络方治疗RA是显效的，且可能通过下调MMPs的表达而起到抗炎作用，为今后化痰通络方治疗RA的机制研究提供了可靠的依据。 参考文献 Aletaha D , Neogi T , Silman A J , et al . 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative [J]. 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