惜视饮治疗血虚络阻型糖尿病视网膜病变的临床研究^※

惜视饮治疗血虚络阻型糖尿病视网膜病变的临床研究 ※ first-author corresp 杨叔禹，男，主任医师，教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴。主要从事中西医结合治疗内分泌代谢疾病的临床研究。E-mail：xmyangshuyu@126.com 杨叔禹，男，主任医师，教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴。主要从事中西医结合治疗内分泌代谢疾病的临床研究。E-mail：xmyangshuyu@126.com xmyangshuyu@126.com 厦门大学附属第一医院 （福建 厦门 350108） 厦门大学附属第一医院 （福建 厦门 350108） 金冠羽 目的 2 观察惜视饮对血虚络阻型非增殖期糖尿病视网膜病变的临床疗效。 方法 2 将152例非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR）患者随机分成治疗组（79例）、对照组（73例）两组。治疗组在基础治疗上加惜视饮（10mL/次，3次/天）；对照组在基础治疗上加羟苯磺酸钙胶囊（0.5g/次，3次/天），疗程均为12周。 结果 2 治疗12周后，两组中医证候积分均明显下降，治疗组总有效率优于对照组。统计眼症总疗效（通过眼底照相、眼底荧光血管造影等评估视力、眼底），两组疗效差异无统计学意义。 结论 2 惜视饮治疗NPDR安全有效，在改善中医证候方面优于羟苯磺酸钙，在改善视力及眼底病变方面与羟苯磺酸钙相当。 中药 糖尿病视网膜病变 临床研究 糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy，DR)是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，也是全球失明患者的主要病因之一 [ 1 1 ， 2 2 ] 。约15%的患者在首次诊断糖尿病时就出现不同程度的DR [ 3 3 ] 。非增殖期糖尿病视网膜病变(Nonproliferative Diabetic Retinopathy，NPDR）未及时有效治疗会形成新生血管、出现牵拉性视网膜脱离，使患者视力严重衰退甚或失明，将严重降低患者的生活质量 [ 2 2 ] 。西医针对NPDR多在控制血糖的基础上加服醛糖还原酶抑制剂、非酶糖化抑制剂等药物，但目前疗效尚不明确，应用较多的是羟苯磺酸钙。近年来中医药在该领域研究较多，前期研究显示出惜视饮治疗NPDR取得一定疗效 [ 4 4 ] ，本研究拟进一步评价惜视饮治疗NPDR的有效性及安全性，为中医药治疗NPDR提供依据。 1 资料与方法 1 1.1　一般资料 2 选取2017年12月至2019年8月在厦门大学附属第一医院内分泌科就诊的NPDR患者。按随机数字表分为治疗组79例、对照组73例。152例NPDR患者平均年龄（51.35±10.12）岁，糖尿病平均病程为（6.22±5.84）年。两组基本资料经统计分析无统计学差异（ P ＞0.05）。 1.2　诊断标准 2 1.2.1　西医诊断标准 3 参考我国眼底病学组2014年制定的DR分期标准 [ 5 5 ] 。 1.2.2　中医诊断标准 3 符合《糖尿病视网膜病变中医防治指南》 [ 6 6 ] 中消渴病血虚络阻型。主症：视物昏花，目睛干涩。次症：头晕目眩，失眠，肢体麻木，面色晦暗。舌脉：舌质淡或紫暗，脉细弱或细涩。具备主症1项及次症中至少一项，并结合舌脉象即可诊断。由2名中医主治以上医师共同判定。 1.3　纳入标准 2 ①符合西医诊断标准；②符合中医诊断标准；③糖化血红蛋白＜11%；④年龄为18~75岁；⑤自愿受试，签署知情同意书。 1.4　排除标准 2 ①非2型糖尿病者；②合并其他眼病或曾行玻璃体切割术或光凝治疗者；③存在影响视力的黄斑水肿或虹膜新生血管者；④合并心血管、肝、肾和造血系统等严重疾病者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥对本研究所用药物过敏者；⑦在过去3个月内曾服用或现正服用任何治疗糖尿病视网膜病变药物者。 1.5　治疗方法 2 1.5.1　对照组 3 给予基础治疗（全部受试者均由我科主治医生指定合理的降糖、降压等对症治疗方案，根据其个体化治疗选择降糖方案，使血糖在试验期间保持在FBG≤7.0mmol/L、PBG≤11.1mmol/L；接受本科室营养师提供的糖尿病饮食、运动健康管理知识宣教），予羟苯磺酸钙胶囊(0.25g/粒，宁夏康亚药业有限公司，国药准字号H20030809）每次0.5g，每日3次。 1.5.2　治疗组 3 给予基础治疗（同对照组），予惜视饮(药物组成：当归、黄芪、三七。浓缩汤剂100mL/瓶，厦门大学附属第一医院药品中心制剂室统一制造）每次10mL，每日3次。 两组均每4周随访1次，疗程为12周。 1.6　观察指标 2 1.6.1　矫正视力 3 采用标准对数视力表记录并对比试验前后两组患者视力情况。 1.6.2　中医症状积分 3 记录受试者试验前后视物昏花、眼睛干涩、肢体麻木、头晕目眩、失眠每个症状的严重程度分级，根据症状无、轻微、较重、严重，分别计0分、2分、4分、6分，最后计算总分。各个症状治疗前后评分差值=治疗前评分-治疗后评分。 1.7　疗效判定标准 2 1.7.1　眼症疗效标准 3 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》 [ 7 7 ] 制定。显效标准：视力进步＞4行或视力＞1.0；眼底荧光造影（Fluorescence Fundus Angiography，FFA)检查微血管瘤、出血、渗出改变有2项以上指标达到要求（微血管瘤、出血、渗出改变是指：视网膜微血管瘤数减少1个“+”；眼底出血量减少2个“+”；渗出量减少1个“+”）。有效标准：视力进步＞2行；FFA检查微血管瘤、出血、渗出改变有1项以上指标达到要求。无效标准：各项指标未达到上述有效标准者。注：FFA程度分级中“-”表示无；“+”表示易数，数量较少；“++”表示不易数，数量较多；“+++”表示微血管瘤量多，不可数，出血及渗出量多，融合成片；总有效率=显效率+有效率。 1.7.2　中医证候疗效标准 3 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》 [ 7 7 ] 制定。疗效指数n=治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：症状体征全部消除，n≥95%。显效：症状体征绝大部分消除，70%≤n < 95%。有效：症状体征基本消除,30%≤n < 70%。无效：症状体征部分改变或无改变，n < 30%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。 1.8　统计学分析 2 采用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布使用均数±标准差( <math id="M1"><mover><mrow><mi>x</mi></mrow><mo>¯</mo></mover><mo>±</mo><mi>s</mi></math> http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=17349512&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=17349510&type= 7.28133297 3.21733332 )表示，使用单因素方差分析，不符合正态分布使用秩和检验；组内比较采用配对样本 ｔ 检验或配对秩和检验。计数资料两组间比较采用 Mann-Whitney 秩和检验或 Ridit 分析。 P ＜0.05代表差异有统计学意义。 2 结果 1 2.1　两组中医症状评分对比 2 治疗后，两组各症状评分均明显下降（ P ＜0.05），且治疗组症状评分低于对照组（ P ＜0.05），治疗组积分差值显著高于对照组（ P ＜0.05），见 表1 表1 。 注： 与本组治疗前比较， * P ＜0.05；与对照组比较， # P ＜0.05 组别 例数 时间 视物昏花 眼睛干涩 肢体麻木 头晕目眩 失眠 3 治疗组 3 79 治疗前 5.11±0.79 4.81±0.94 4.01±0.82 3.98±0.82 3.91±0.66 治疗后 2.06±0.51 *# 1.67±0.48 *# 2.72±0.74 *# 1.93±0.56 *# 2.11±0.52 *# 差值 2.80±0.66 # 3.02±0.61 # 1.22±0.49 # 2.23±0.52 # 1.88±0.51 # 3 对照组 3 73 治疗前 4.91±0.84 4.92±0.73 4.21±0.92 3.86±0.97 3.95±0.76 治疗后 2.96±0.49 * 2.77±0.74 * 3.22±0.62 * 2.81±0.55 * 2.98±0.71 * 差值 1.99±0.56 2.10±0.49 0.91±0.45 1.31±0.48 1.05±0.39 2.2　两组中医症候疗效对比 2 治疗组总有效率为74.69%，对照组总有效率为47.95%。治疗组总疗效优于对照组（ P ＜0.05），见 表2 表2 。 注： 与对照组比较， # P ＜0.05 组别 例数 痊愈 显效 有效 无效 总有效 治疗组 79 4(5.06) 14(17.72) 41(51.89) 20(25.31) 59（74.69） # 对照组 73 1（1.37） 10(13.70) 24(32.88) 38(52.05) 35（47.95） 2.3　两组视力对比 2 治疗后，两组视力明显升高（ P ＜0.05）；治疗后治疗组视力及治疗前后视力差高于对照组，但无统计学差异（ P ＞0.05），见 表3 表3 。 注： 与治疗前比较， * P ＜0.05 组别 例数 2 治疗前 治疗后 差值 治疗组 79 0.91±0.22 1.01±0.29 * 0.26±0.07 对照组 73 0.92±0.19 0.98±0.27 * 0.21±0.06 2.4　两组眼症疗效对比 2 治疗组总有效率为58.23%；对照组总有效率为56.16%。试验组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（ P ＞0.05），见 表4 表4 。 组别 例数 显效 有效 无效 总有效 治疗组 79 18（22.78） 28（35.44） 33（41.77） 46（58.23） 对照组 73 14（19.17） 27（36.98） 32（43.84） 41（56.16） 2.5　不良事件情况 2 试验中共有5例（其中治疗组2例、对照组3例）出现不良反应，停药后均好转；试验期间未观察到严重不良反应。 3 讨论 1 祖国医学认为糖尿病视网膜病变是“消渴病”在疾病发展过程中引发的眼部疾患。近、现代中医学者认为DR的发生是因消渴病患者素体阴虚内热，久则阴损及阳，而后进展为阴阳两虚、目睛失养 [ 8 8 ] 。《灵枢·大惑论》认为消渴病致盲的主要病机为精血亏虚，缘由“五脏六腑之精气，皆上注于目而为之精，精血亏不能上承于目，则出现视物不明”。杨叔禹教授认为DR患者多有多年糖尿病病史，同时社会压力、经济压力等诸多因素易致肝郁，肝木乘土，脾胃受损；同时病久累及肾脏出现肾阴虚损，先天之精亏虚导致阴血生成不足；患者久病耗伤阴血，导致阴血不足，肝藏血功能受损，肝血不足无法滋养双目而致瞳神失养发生DR；并通过证素研究认为血虚络阻是NPDR的主要病机之一 [ 9 9 ， 10 10 ] 。根据长期的临床用药心得，其以益气养血、活血化瘀为治法，研制出了治疗DR的惜视饮，该方是以当归补血汤为基础方加用三七组合而成。 鉴于目前临床上对于DR缺乏疗效确切的药物，临床医生应用较多的是羟苯磺酸钙、依帕斯他、甲钴胺等药物。其中羟苯磺酸钙可通过改善眼部循环、改善局部血管通透性、降低血小板凝聚性、减少渗出，从而保护血-视网膜屏障，改善糖尿病视网膜病变 [ 11 11 ， 12 12 ] 。故而本研究以羟苯磺酸钙作为对照。 本研究显示惜视饮可提高NPDR患者的视力，减少微血管瘤、出血、渗出从而改善其眼底病变，且疗效与羟苯磺酸钙无显著性差异。同时惜视饮可改善NPDR患者中医证候，且疗效显著优于羟苯磺酸钙。惜视饮由三味中药组成：黄芪、当归、三七。其中君药为黄芪，《本草逢原》载：“黄芪……而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也。”气为血之帅，通过其大补元气，除可补气摄血以缓解眼底出血外，还可补气生血，推动血液运行以祛瘀血、生新血。当归性温，味甘、辛，为臣药，可“逐瘀血，生新血”，具有补血、活血、生血的功效。血为气之母，当归补血生气，可载气运行，气血上行滋养双目，使目受血而能视；此外还具有活血功能，可缓解眼底脉络瘀血，使眼底气血运行通畅。三七“散瘀活血”为佐，《本草纲目拾遗》云“三七补血第一……”，三七补血活血而不动血，故在祛除瘀血的同时不增加出血的风险，可在减少微血管瘤形成的同时改善眼底出血。三药协同作用，可大补气血，使气血运行通畅，血载气上行，则气血津液得以濡养双目，缓解视网膜缺血、缺氧状态，从而改善视力；气帅血运行脉中，各司其道，则能减少出血；若遇瘀血则活血化瘀而不动血，血行脉畅，减少微血管瘤。方中以益气补血、活血化瘀为治法，从而气血调和，使NPDR患者的症状得以改善。 综上，惜视饮可显著改善血虚络阻型NPDR患者的全身症状，且与羟苯磺酸钙相比，疗效更佳；而在提高视力以及改善出血、微血管瘤、渗出等眼底病变方面，二者疗效相当。惜视饮治疗NPDR安全有效，未发现严重不良事件，可作为NPDR患者治疗的选择方案，值得临床进一步推广。但由于观察时间较短、样本量较少，故惜视饮的长期疗效仍有待在临床中进一步观察。 参考文献 Pippitt K. , LiM. , GurgleH.E. . 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