虎七散加减方治疗食管癌有效性及安全性的Meta分析^※

虎七散加减方治疗食管癌有效性及安全性的Meta分析 ※ 1 first-author 2 1 1 1 1 1 3 corresp 马纯政，男，医学博士，硕士研究生导师，主任医师。主要从事中医药防治恶性肿瘤的研究。E-mail：mchzh666@126.com 马纯政，男，医学博士，硕士研究生导师，主任医师。主要从事中医药防治恶性肿瘤的研究。E-mail：mchzh666@126.com mchzh666@126.com 河南中医药大学（河南 郑州 450003） 河南中医药大学（河南 郑州 450003） 山西中医药大学（山西 太原030000） 山西中医药大学（山西 太原030000） 河南省中医院（河南 郑州 450000） 河南省中医院（河南 郑州 450000） 蒋艺芬 目的 2 评价虎七散（壁虎、三七）加减方治疗食管癌的有效性及安全性。 方法 2 计算机检索中外文数据库，时间自各库建库至2020年7月所收录的相关文献。提取纳入文献基本信息，运用Cochrare系统评价方法对纳入文献质量进行综合评估，运用Revman5.3软件进行Meta分析。 结果 2 最终纳入文献共17篇，样本总量为1619例。Meta分析后显示：虎七散加减方联合放化疗在提高食管癌患者近期临床疗效、提升吞咽缓解率、生活质量状况（KPS）及降低不良反应（骨髓抑制、白细胞减少、血小板降低、消化道反应）方面较对照组更佳，差异有统计学意义（ P < 0.01）。 结论 2 虎七散加减方可以提升食管癌患者近期临床疗效，缓解吞咽困难症状，降低不良反应的发生率，提高患者生活质量。 虎七散 食管癌 Meta分析 对照研究 中医药治疗 食管癌属于消化系统类疾病，主要表现为吞咽困难，影响患者进食，是恶性肿瘤中较为常见的一种疾病。2019年研究表明，在世界范围内食管癌在恶性肿瘤中发病率位居第七，死亡率排在了第六位 [ 1 1 ] 。我国食管癌有着较高的发病率，死亡率位居恶性肿瘤第四位 [ 2 2 ] 。针对食管癌的治疗，现代医学多采用手术、化疗、放疗等多种手段相结合的方式。中医治疗食管癌主要以行气散结、化痰祛瘀兼顾护脾胃为主，临床上常以虎七散作为食管癌的治疗药物。虎七散由国家名老中医李修五所创，包含壁虎和三七两种药物，经多年临床应用，可明显改善患者吞咽困难，提升生活质量，治疗食管癌效果显著 [ 3 3 ] 。虎七散中的壁虎性寒，具有软坚散结，清热解毒之效，现代药理研究表明其抗肿瘤作用明显，尤其是对于消化道肿瘤；三七具有清热解毒，凉血祛瘀之功，研究证实三七的主要成分三七皂苷具有抗肿瘤及调节免疫力作用 [ 4 4 ] 。两药结合，共奏软坚散结，解毒祛瘀之效，临床实践中，众多医家治疗食管癌时常将其作为药对结合使用。本次研究以探究虎七散加减方治疗食管癌的有效性与安全性为目的，以期为临床应用提供参考。 1 资料与方法 1 1.1　纳入标准 2 (1) 所有已发表的关于虎七散加减方剂治疗食管癌的临床随机对照研究（RCT）, 无论是否采用分配隐藏或盲法；(2)所有患者均经病理学或细胞学确诊为食管恶性肿瘤；(3)食管原发性肿瘤的研究, 并能完整提取数据；(4)治疗前患者的血常规、肝肾功能正常,心电图基本正常,无器质性神经系统疾病；(5)干预措施:治疗组为虎七散加减方剂联合放化疗，对照组为单纯放化疗；(6)结局指标：近期疗效、吞咽困难缓解率、生活质量评分（KPS) [ 5 5 ] 、不良反应发生率等。 1.2　排除标准 2 （1）针对性治疗食管癌并发症等与本评价目的无关的临床研究；(2)与治疗方案不符的文献；(3)试验设计不严谨、统计方法不恰当等低质量文献；（4）未设立同期对照研究、疗效对比的文献；（5)雷同及重复发表的文献。 1.3　疗效判定标准 2 参照世界卫生组织制定的实体瘤近期疗效标准 [ 6 6 ] ，分为完全缓解、部分缓解、无变化、进展。有效率= (完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数× 100%。 1.4　检索策略 2 计算机检索知网（CNKI）、万方(Wan-fang Data)、维普数据库(VIP)、Pubmed数据库、The Cochrane Library、EMbase、CBM等数据库。检索时间为各数据库建库时间至2020年7月。检索时以“食管癌”“食道癌”作为主题词进行一级检索，以“壁虎”“三七”作为关键词在结果中检索。英文检索词为：Esophageal 、Esophageal Cancer、Sanqi、Bihu、Huqi scattered。以Pub Med为例，检索式如下：(“Esophageal”OR“Esophageal Cancer”) AND( “Huqi scattered)”。采用两人独立检索的方式，反复交叉比对检索结果；若双方意见不一致，再与第三者进行沟通，直至观点达成一致，确保检索出的文献全面准确。 1.5　资料提取及评价方法 2 采用两人独立提取资料的方式，然后反复进行交叉比对；若双方意见不一致，再与第三者进行沟通，直至观点达成一致，确保所提取的资料全面准确。提取的内容包括文献出版年份、作者姓名、病例数量、干预方式等。运用Cochrare系统评价方法对纳入文献质量进行综合评估。 1.6　统计学分析 2 采用Revman5.3软件进行分析，二分类数据以风险比（ Risk Ratio,RR ）表示，连续性变量以（ Mean Difference，MD ）表示。并检验异质性，若 P < 0.10,采用随机效应模型； P > 0.10时，采用固定效应模型。 2 结果 1 2.1　检索结果 2 输入主题词后，初步检测出相关文献662篇，排除重复文献178篇，再次筛选，排除名医经验、动物实验、专家论述综述后，最终纳入满足要求的文献17篇 [ 7 7 - 23 23 7-23 ] ，共计1619例，具体筛选流程见 图1 图1 。纳入文献所提取信息见 表1 表1 。 注： T为治疗组；C为对照组；①为近期疗效；②为吞咽缓解率；③为不良反应；④为KPS评分 纳入研究 病例数（T/C） 治疗组方案 对照组方案 疗程（周） 结局指标 王洪涛2017 [ 7 7 ] 31/33 含虎七散方剂+对照组方案 顺铂＋氟尿嘧啶 18 ①③ 杨雪峰2004 [ 8 8 ] 106/54 含虎七散方剂+对照组方案 顺铂＋氟脲嘧啶＋羟基喜树碱 24 ①③④ 彭仁通2015 [ 9 9 ] 32/32 含虎七散方剂+对照组方案 卡铂＋氟尿嘧啶＋干扰素 12 ①③④ 丁荣杰2015 [ 10 10 ] 40/40 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 6 ③ 谷宁2016 [ 11 11 ] 53/53 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 12 ①③ 刘佩2017 [ 12 12 ] 44/44 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 18 ②③ 刘玲2018 [ 13 13 ] 30/30 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 12 ②③ 张学理2017 [ 14 14 ] 38/38 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 18 ①③ 韩广成2019 [ 15 15 ] 30/30 含虎七散方剂+对照组方案 替吉奥＋放疗 7 ① 张晓炜2019 [ 16 16 ] 50/46 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 18 ① 任统伟2019 [ 17 17 ] 42/42 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 9 ①③ 李志刚2012 [ 18 18 ] 24/24 含虎七散方剂+对照组方案 吉西他滨＋顺铂 12 ①②③ 贾敏2015 [ 19 19 ] 40/40 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 14 ① 党可军2010 [ 20 20 ] 60/90 含虎七散方剂+对照组方案 放射治疗 24 ① 周雪林2009 [ 21 21 ] 159/100 含虎七散方剂+对照组方案 顺铂＋氟尿嘧啶＋丝裂霉素 12 ①④ 李志刚2017 [ 22 22 ] 27/27 含虎七散方剂+对照组方案 吉西他滨＋顺铂 18 ①②③ 李志刚2013 [ 23 23 ] 45/45 含虎七散方剂+对照组方案 紫杉醇＋顺铂 18 ①③ 2.2　纳入文献质量评价 2 有6篇文献描述了随机分组的方法，因此将其归为“低风险”；其余研究仅提及随机分组，但未描述具体方法，因此归属于“风险不明确”。纳入文献均未提及盲法，故归于“风险不明确”。纳入文献质量评价结果见 图2 图2 。 2.3　Meta分析结果 2 2.3.1　近期疗效 3 共有14篇文献 [ 7 7 - 9 9 7-9 , 11 11 , 14 14 - 23 23 14-23 ] 纳入近期疗效指标。各个研究之间存在较低异质性( P > 0.10， I 2 =5%)，采用固定效应模型。结果显示：治疗组较对照组具有更高的临床有效率，差异有统计学意义[ P < 0.01， RR =1.42，95% CI （1.31，1.54)]。见 图3 图3 。 2.3.2　吞咽困难缓解率 3 共有4篇文献 [ 12 12 - 13 13 12-13 , 18 18 , 22 22 ] 提及食管吞咽困难缓解状况。各个研究间存在较低异质性（ P > 0.10， I 2 =0%），采用固定效应模型。结果显示：治疗组在缓解食管癌患者吞咽困难的状况方面较对照组更优显，差异具有统计学意义[ P < 0.01， RR =1.35，95% CI (1.18,1.56)]。见 图4 图4 。 2.3.3　KPS评分 3 共有3篇文献 [ 8 8 ， 9 9 ， 21 21 ] 提及KPS评分。各个研究之间存在较低异质性（ P > 0.10， I 2 =0%），采用固定效应模型。结果显示：治疗组在改善生活质量状况方面较对照组更优，差异具有统计学意义[ P < 0.01， RR =1.69，95% CI （1.36，2.10）]。见 图5 图5 。 2.3.4　不良反应发生率 3 有9篇文献 [ 9 9 - 12 12 9-12 , 14 14 , 17 17 - 18 18 17-18 , 22 22 - 23 23 22-23 ] 纳入骨髓抑制指标，各个研究之间存在较低异质性（ P > 0.10， I 2 =0%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的骨髓抑制发生率更低，差异有统计学意义[（ P < 0.01， RR =0.50，95% CI （0.41，0.61）]。有6篇文献 [ 7 7 , 8 8 , 13 13 , 14 14 , 22 22 , 23 23 ] 纳入白细胞减少指标，各个研究之间存在较低异质性（ P > 0.10, I 2 =0%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的白细胞减少发生率更低，差异有统计学意义[ P < 0.01， RR =0.71，95% CI （0.61，0.83）]。有5篇文献 [ 7 7 , 8 8 , 13 13 , 14 14 , 22 22 ] 纳入血小板减少指标，各个研究之间存在较低异质性（ P > 0.10， I 2 =15%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的血小板减少发生率更低，差异有统计学意义[ P < 0.01， RR =0.56，95% CI (0.43，0.73)]。有11篇文献 [ 7 7 , 8 8 , 10 10 - 14 14 10-14 , 17 17 , 18 18 , 22 22 , 23 23 ] 纳入消化道反应指标，各个研究之间存在较低异质性（ P > 0.10， I 2 =0%），采用固定效应模型，结果显示：治疗组较对照组的消化道反应发生率更低，差异有统计学意义[ P < 0.01， RR =0.54，95% CI （0.46，0.62）]。见 图6 图6 。 2.3.5　发表偏倚分析 3 由于纳入研究数量相对不足，可能存在发表偏倚，因此对纳入近期疗效的14个研究进行漏斗图分析，见 图7 图7 。由图可知存在发表偏倚，可能是由于阴性结果未报道所致。 3 讨论 1 食管癌是一种常见的消化道肿瘤，病理类型分为鳞癌与腺癌，其中鳞癌约占95%。我国是食管癌的高发国家，且以鳞癌为主。对于食管癌的治疗，中医药有增效减毒的优势，因此诸多医家在临床上运用中西医结合的方式治疗食管癌，效果显著，本次研究所纳入文献亦属其范畴。李云鹤 [ 24 24 ] 等研究表明，三七可抑制肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）表达，从而阻断肿瘤的血供，进一步使组织微血管密度（MVD）下降，最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的。段一梦 [ 25 25 ] 等研究发现，壁虎活性组分GACs 可上调 E-钙黏蛋白的表达，下调 Vimentin 的表达，提示壁虎活性组分可能调控 KYSE150 细胞的 EMT 进程，进而增加 KYSE150 细胞间的黏附作用。本次Meta分析结果表明，虎七散加减方联合放化疗治疗食管癌在提升临床疗效，缓解吞咽困难、提升生活质量、降低不良反应方面均优于对照组。 但是，本次研究所纳入17篇文献质量普遍偏低，仅有6篇提及随机分组具体方法，均未提及分配隐藏及盲法，因而本次研究存在一定的局限性。今后的研究应严格科学要求，以保证数据的准确可靠性，并需大型临床对照研究进一步验证。 参考文献 JIA S , LI H , ZENG H , et al . 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