完带汤化裁联合西药治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病的Meta分析

完带汤化裁联合西药治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病的Meta分析 first-author 通讯作者 陈锦红，女，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：中医妇科。E-mail：13806050198@163.com 通讯作者 陈锦红，女，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：中医妇科。E-mail：13806050198@163.com 厦门市中医院（福建 厦门 361000） 厦门市中医院（福建 厦门 361000） 蒋艺芬 目的 2 系统评价完带汤化裁联合西药治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病（recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC）的有效性和安全性。 方法 2 检索CNKI、Sinomed、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库，筛选完带汤化裁联合西药治疗RVVC的临床随机对照研究，用RevMan5.3软件进行数据分析。 结果 2 共纳入10个研究，病例1075例。Meta分析结果显示：完带汤化裁联合西药治疗RVVC有效率高于单纯西药，且可降低复发率，改善阴道微生态，两组比较有统计学差异。 结论 2 完带汤化裁联合西药治疗RVVC具有良好效果。 完带汤 复发性外阴阴道假丝酵母菌病 Meta分析 外阴阴道假丝酵母菌病主要由酵母菌引起，以阴道豆腐渣或凝乳样分泌物增多，阴道瘙痒或灼痛、甚至性交痛等为主要症状。酵母菌属机会致病菌，仅当全身或阴道局部免疫力下降，阴道微生态改变，才会发病。1年内有症状的发作达4次或4次以上，且真菌学检查阳性，称为复发性外阴阴道假丝酵母菌病（recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC） [ 1 1 - 3 3 1-3 ] 。全球每年约1.38亿妇女患RVVC，3.72亿妇女一生中反复受RVVC影响，每年造成的经济负担可高达14390亿美元 [ 1 1 ] 。目前尚无成熟的方案治疗RVVC，多使用抗真菌药物，指南 [ 2 2 ] 推荐对每月规律性发作者在发作前预防用药1次，连续使用6个月；对于没有规律发作的患者，可每周用药1次，预防发作，连续6个月。 中医虽无RVVC病名的记载，但根据其临床表现和症状，可将其归于“带下病”“阴痒病”范畴。中西医结合治疗RVVC，发挥各自优势，可提高疗效，减少复发 [ 3 3 ] 。完带汤出自《傅青主女科》 [ 4 4 ] ，广泛用于脾虚湿注带下病的治疗，文中“终年累月”“白滑之物”的描述与RVVC的“反复发作，带下豆腐渣”尤为相似。完带汤治疗RVVC具有较好的疗效 [ 5 5 ] ，但尚缺乏较高循证评价。本文通过Meta分析评价完带汤化裁联合西药治疗RVVC的效果，以期为RVVC治疗提供循证医学证据。 1 资料与方法 1 1.1　筛选标准 2 （1）研究类型：临床随机对照研究。（2）研究对象：符合RVVC诊断标准 [ 1 1 - 3 3 1-3 ] 的患者。年龄、病程不限。（3）干预措施：试验组为完带汤化裁联合常规西药治疗，对照组为常规西药治疗。（4）结局指标：主要指标为有效率、复发率；次要指标为症状评分、阴道微生态、不良反应。 1.2　排除标准 2 （1）包含其它中医治疗措施（外洗、针灸）的试验；（2）重复发表的文献。 1.3　检索策略 2 检索CNKI、Sinomed、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库，自建库至2019 年12月。 中文检索式：（外阴阴道假丝酵母菌病 or 念珠菌阴道炎 or 霉菌性阴道炎）and 完带汤；英文检索式：“Vulvovaginal candidiasis” and “Wan Dai Decoction”。 1.4　资料提取与分析 2 2位研究者独立筛选文献、提取数据，并进行核对及质量评价，若遇分歧则讨论或咨询第3位研究者进行解决。反复筛选文献，剔除不符合标准的文献，确定最终纳入文献。整理文献资料，包括：文献来源、样本量、人口学基线特征（年龄）、干预措施、结局指标、随访时间。 1.5　纳入研究的偏倚风险评价 2 研究偏倚风险评价用Cochran工具评估，包括：随机方法；分配隐藏；实施偏倚；测量偏倚；随访偏倚；报告偏倚；其它偏倚。方法使用恰当正确的为低风险( Low risk) ，只提及方法但未具体阐述为不明风险( Unclear risk) ，方法运用不当的为高风险( High risk) 。 1. 6　统计分析 2 运用Review Manager 5.3软件对纳入研究的指标进行Meta分析，计数资料和连续变量资料分别以相对风险度(relative risk， RR )和均差(Mean Deviation， MD ) 为效应指标，结果均以效应值及95%的可信区间(confidence interval， CI ) 表示。 I 2 判断各纳入研究间异质性的大小。若 I 2 ≤50%时，研究结果间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量；反之，若 I 2 > 50%，则存在高度异质性，需寻找异质性来源，行亚组分析，若未能找到，则用描述性分析。 2 结果 1 2.1　文献检索结果 2 依照上述检索策略，从各个数据库中初步检索到171篇文献，剔除重复文献后获得119篇文献，阅读摘要后获得25篇文献，再通过阅读全文，共纳入10个随机对照研究，均为中文文献 [ 6 6 - 15 15 6-15 ] 。总共纳入RVVC患者1075例，其中试验组545例，对照组530例。文献筛选流程见 图1 图1 ，纳入研究的基本特征见 表1 表1 。 注： T：试验组；C：对照组；“-”：未报告。①有效率；②复发率；③症状评分；④阴道微生态；⑤PH；⑥清洁度；⑦阴道免疫因子；⑧不良反应 2 纳入文献 2 例数 2 干预措施 2 随访 时间 2 结局指标 T C T C 傅艳红 2017 [ 6 6 ] 42 40 完带汤+氟康唑胶囊 氟康唑胶囊 3、6个月 ①②⑤ 刘碧星 2018 [ 7 7 ] 100 100 完带汤+氟康唑胶囊 氟康唑胶囊 3、6、12个月 ①②③④⑧ 季清云 2019 [ 8 8 ] 51 51 完带汤+氟康唑片 氟康唑片 3、9个月 ②④ 李 皎 2019 [ 9 9 ] 43 43 完带汤+克霉唑栓 克霉唑栓 12个月 ①② 庞卓超 2012 [ 10 10 ] 19 19 完带汤化裁+凯泥丁栓 凯泥丁栓 3-7天、3个月 ①③⑤⑥ 庞卓超 2016 [ 11 11 ] 21 18 完带汤化裁+凯泥丁栓 凯泥丁栓 - ②⑦ 李彩霞 2015 [ 12 12 ] 50 40 完带汤加减+硝酸咪康唑栓 硝酸咪康唑栓 半年 ① 赵巧萍 2018 [ 13 13 ] 33 33 完带汤加减+米可定 米可定 1、3个月 ①②③ 朱 琦 2013 [ 14 14 ] 26 26 完带汤加减+定君生+达克宁胶囊 达克宁胶囊+定君生 1周，1、3个月 ①②③⑥ 郑 婵 2015 [ 15 15 ] 160 160 完带汤加减+伊曲康唑+克霉唑栓剂 克霉唑栓剂+伊曲康唑 - ①② 2.2　纳入研究的质量分析 2 随机分组：有4个研究采用随机数字表分组，评为Low risk；6个研究仅提到随机，未说明具体方法，评为Unclear risk。数据完整性：7个研究无缺失数据，评为Low risk；3个研究提及脱落，但未说明对结局是否有影响，评为Unclear risk。所有研究均未提及盲法、隐匿分组和是否存在选择性报告及其它偏倚风险，故均评为Unclear risk。见 图2 图2 。 2.3　Meta分析 2 2.3.1　总有效率 3 8项研究报告了临床有效率，共922例患者（试验组471例，对照组451例），存在高度异质性( P < 0.00001， I² =91%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明试验组总有效率高于对照组，两组比较具有统计学差异[ RR =1.15，95% CI (1.01，1.32)， P =0.03]。见 图3 图3 。 2.3.2　复发率 3 6项研究共541例患者，报告了随访3个月的复发率，同质性较好( P =0.73， I² =0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果表明在随访3个月的复发率方面，两组比较具有统计学差异[ RR =0.22，95% CI （0.10，0.49）， P =0.0002]。3项研究共384例患者，报告了随访6个月的复发率，同质性较好（ P =0.58， I² =0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明在随访6个月的复发率方面，两组具有统计学差异[ RR =0.31，95% CI （0.15，0.64）， P =0.002]。还有4项研究报告了其它随访时间的复发率，结果同样表明两组比较具有统计学差异[ RR =0.46，95% CI （0.33，0.64）， P < 0.00001]。结果表明，在复发率方面，试验组显著低于对照组。见 图4 图4 。 2.3.3　阴道症状临床评分 3 3项研究对阴道症状总临床评分进行了统计，共144例患者（试验组76例，对照组68例），存在临床异质性（ P < 0.00001， I² =94%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明两组均可改善阴道症状，但两组之间无统计学差异[ MD =-0.98，95% CI （-2.09，0.13）， P =0.08]，见 图5 图5 。 2.3.4　阴道微生态 3 有3个研究报告了阴道PH值，有2个研究报告了酵母菌、乳酸杆菌、球菌、其它杆菌，其中，乳酸杆菌属于有益的阴道菌群 [ 16 16 ] 。Meta分析结果提示两组在阴道PH值、酵母菌、乳酸杆菌比较上，差异有统计学意义，其Meta分析结果分别为[ MD =-0.18，95% CI （-0.30,-0.05）， P =0.005]、[ MD =-0.57，95% CI （-1.11，-0.03）， P =0.04]、[ MD =1.35，95% CI （1.22，1.49）， P < 0.00001]。因此，试验组在改善阴道微生态方面优于对照组。见 表2 表2 。 注： T：试验组；C：对照组 观察指标 研究数（个） T（例） C（例） 异质性检验结果 Meta分析结果 阴道PH值 3 193 191 P =0.13， I 2 =52% MD =-0.18，95% CI （-0.30，-0.05）， P =0.005 酵母菌/CFU/ML 2 151 151 P < 0.00001， I 2 =98% MD =-0.57，95% CI （-1.11，-0.03）， P =0.04 球菌/CFU/ML 2 151 151 P < 0.00001， I 2 =98% MD =-0.37，95% CI （-1.12，0.37）， P =0.32 其它杆菌/CFU/ML 2 151 151 P < 0.00001， I 2 =99% MD =-0.75，95% CI （-1.63，0.13）， P =0.10 乳酸杆菌/CFU/ML 2 151 151 P =0.34， I 2 =0% MD =1.35，95% CI （1.22，1.49）， P < 0.00001 2.4　不良反应 2 仅1项研究 [ 7 7 ] 报告了不良反应（包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、头晕），两组之间比较无统计学差异。 2.5　发表性偏倚 2 进行Meta分析的各个结局指标的文献数量均少于10篇，故都未进行漏斗图评估发表偏倚风险。但纳入的研究都为中文文献，结果基本为阳性结果，故不排除发表偏倚的存在。 3 讨论 1 RVVC多属“带下病”，历代医家多从湿论治 [ 4 4 , 17 17 ] 。湿邪是带下的主要病理因素，具有黏滞趋下的性质，故使得外阴阴道假丝酵母菌病反复发作，形成RVVC。研究表明正虚湿伏是RVVC的主要病机 [ 18 18 - 19 19 18-19 ] ，正虚是其本，湿邪内伏是其标。正虚多责之于脾虚。饮食伤及脾胃，或过劳伤脾，或情绪郁结，木盛乘脾，均致脾损，运化失司，水谷不能化生气血，反聚成湿，流注下焦，损伤任带，而致带下 [ 17 17 ] 。完带汤方中党参、山药、甘草健脾益气；陈皮、苍白术健脾化湿，行气和胃；柴胡、白芍疏肝柔肝，升阳除湿；车前子清利湿浊；少佐芥穗辛散祛风胜湿。全方药物各施其效，从而达到健脾调肝，升阳除湿之功 [ 4 4 ] 。 西药治疗RVVC主要着眼于规范用药、降低耐药性，并寻找对病原菌敏感的抗菌药 [ 19 19 ] 。但抗真菌治疗仅能消除症状，仅治标，未解决复发原因，故降低复发的效果不佳 [ 18 18 , 20 20 ] 。中医在治疗上强调整体观念、辨证论治，注重治未病，标本兼施，未病先防 [ 18 18 ] 。RVVC反复发作，其发病机制及治疗方法与单次发作有所不同，病菌转阴后的治疗应注重运化余湿和防湿复入。完带汤健脾升阳，可运化余湿，且助水谷化生气血，使正气盛，抗邪力强，邪难入侵，防湿复入 [ 18 18 ] 。 目前关于RVVC的研究，多围绕在阴道微生态及阴道局部免疫两方面 [ 21 21 - 22 22 21-22 ] 。健康的阴道微生态是以乳酸杆菌属为主导，可形成重要防线，通过分解糖原产生乳酸降低PH值、产生H 2 O 2 、竞争黏附等机制降低假丝酵母菌的毒力，提高免疫防御机制，保护阴道微生态平衡 [ 22 22 - 23 23 22-23 ] 。本研究表明完带汤化裁可增加阴道乳酸杆菌群，保护阴道微生态。细胞免疫在预防和治疗RVVC方面起重要作用，辅助性T淋巴细胞( T-helper lymphocyte，Th) 在细胞免疫中处于核心地位，Th1 能增加机体对酵母菌的抵抗力，而Th2 则作用相反 [ 19 19 , 24 24 ] 。有研究表明完带汤可以改善阴道过敏反应及削弱Th2主导地位，从而改善阴道局部免疫功能 [ 25 25 ] 。综上，完带汤可有效地治疗RVVC，与其增加阴道乳酸杆菌，改善阴道微生态和阴道局部免疫相关。但由于纳入的研究中，以阴道微生态和阴道免疫因子作为观察指标的文献偏少，今后应进一步开展更多、更深入的研究，以期进一步探讨完带汤治疗RVVC的作用机理。 本研究结果表明，完带汤化裁联合西药治疗RVVC可以明显提高总有效率，降低复发率，并且改善阴道微生态。但是，本研究尚存在一定的局限性：（1）纳入的研究质量较低，均为中文文献，不包括尚未发表的文献，合并的原始研究数量少，未进行发表偏倚风险评估；（2）完带汤为脾虚带下的代表方，原始研究中仅有5项研究纳入中医证型，且部分研究使用完带汤化裁药物剂量、服用时间、疗程略有差别，可能对结果产生影响；（3）纳入的研究中，西药和疗程缺乏统一方案，可能致结果偏差；（4）纳入的研究结局指标不同，较单一，随访时间不同，会对结果评价产生影响，且不利于对作用机理进行研究；（5）在安全性上，仅1篇报告了不良反应。可以看出，由于纳入研究的文献数量和质量限制，结论可能存在偏差，因此，期待今后开展针对于RVVC的中医证型调查及证候评分研究，规范完带汤的应用，增加样本，设计开展多中心、高质量的临床随机对照研究，为循证医学提供证据，同时可对疾病的发生及药物的治疗机理进一步探索。 参考文献 DENNING DW , KNEALE M , SOBEL JD , et al . 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